La storia affonda le radici oltre il neolitico, come attestano le frequenti tracce che s'incontrano nel territorio. Alleata di Roma nella seconda guerra sannitica, Camerino concluse con la città eterna un aequum foedus (309 a.C.), che è ricordato da Livio e definito da Cicerone sanctissimum atque aequissimum. Nella seconda guerra punica il console Caio Mario, dopo aver ammirato il coraggio delle coorti camerti ancora una volta accorse in aiuto di Roma, ne esaltò il valore onorandole della cittadinanza romana (101 a.C.).

Passata al rango di colonia durante l'impero, Camerino divenne sede vescovile forse già dal IV secolo (il primo documento risale al 465), derivandone un'ampia giurisdizione ecclesiastica per oltre un millennio, ridotta soltanto a cominciare dai primi del '300 per la creazione di nuove diocesi.

A seguito della riforma provinciale carolingia, divenne capoluogo dell'omonima Marca, che si estendeva dagli Appennini al mare. Sotto i re d'Italia ebbe notevole parte nelle burrascose vicende di quei tempi. Comune e roccaforte guelfa, fu sede della Legazione pontificia della Marca (1240), motivo per cui subì l'assedio e la distruzione delle truppe di Manfredi, condotte da Percivalle Doria (1259).

Risorse per l'iniziativa della famiglia dei Da Varano, che, con brevi intervalli, ne resse le sorti dalla seconda metà del 1200 fino al 1539.

Durante la Signoria Camerino raggiunse una ragguardevole prosperità economica ed un notevole incremento demografico, congiunti ad una trasformazione urbanistica che in parte modificarono l'impianto medievale.

La città era circondata da mura che sorgevano a picco sopra le rocce. Molto particolareggiate e rigorose erano le norme fissate dagli Statuti per la difesa, per l'igiene ed i servizi pubblici; le vie tutte mattonate, dovevano essere pulite ogni sabato dai cittadini nel tratto adiacente alla propria abitazione.

La città era divisa in tre "Terzieri" come tuttora si vedono nello stemma, stilizzati nelle tre casette: Sossanta, Di Mezzo, Muralto. Il primo si estendeva dal Duomo al Borgo San Venanzio, il secondo abbracciava il centro, il terzo comprendeva la parte sud e l'estremità ovest.

Dal 1545 la città passò sotto il diretto dominio pontifico e divenne capoluogo di Delegazione Apostolica, iniziando così una lunga fase di stabilità politico-sociale, ma anche di silenzioso declino. I Vescovi, negli ultimi decenni del 1500 eressero il loro Palazzo, di fronte a quello ducale. Fino all'invasione francese la storia fu priva di avvenimenti di notevole riguardo. Per ordine del Pontefice la città fu spesso impegnata in dispendiosi ricevimenti per festeggiare personalità di passaggio.